中国AI制药成果登Nature子刊：分子模拟设计糖尿病药物，效果优化2-3倍

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文章摘要

中国团队的一项研究在Nature子刊Scientific Report上发表，展示了AI辅助制药在发现关键盐桥方面的显著成果，这一发现使得激动剂活性提升了2-3倍。研究团队开发了一种双靶点激动剂，具有治疗二型糖尿病和肥胖症的潜力，其不仅活性更高，血浆中的半衰期也更长，意味着作用时间更持久。该激动剂已在小鼠和猕猴实验中显示出治疗效果。

研究中，AI模拟生物机制发挥了重要作用，特别是通过分子动力学模拟发现了关键盐桥，这一特征在传统冷冻电镜结构中未被观察到。研究团队利用AI算法，开发了名为Movable Type的绝对结合自由能算法软件，提高了生物分子自由能计算的准确性和效率。该技术被称为分子电影技术，基于演绎法技术路线，与传统统计学路线不同，它通过量子力学、物理模型等让AI计算推导出结果。

与传统结构生物学实验方法相比，AI方法能够动态还原分子作用过程，提供更完整的分子构象变化和相互作用过程的信息。此外，与统计学路线的AI制药方法相比，这种方法更具可解释性，满足生物制药领域对底层机制深入了解的需求，同时效率也更高。

研究团队通过分子动力学模拟软件模拟了Tirzepatide与GLP-1R和GIPR的相互作用，并设计出BGM0504化合物，通过改变乙酰化侧链的位置来优化与受体的相互作用。体外实验和体内药效评估显示，BGM0504在激动GLP-1R/GIPR方面的活性是Tirzepatide的2至3倍，具有更低的EC50值，显示出更高的生物活性。在动物模型中，BGM0504降低了血糖和胰岛素水平，减少了体重和食物摄入，药代动力学研究也支持其作为长效药物的潜力。

予路乾行是一家专注于利用分子模拟进行药物开发的初创企业，由具有深厚药物开发背景的郑铮创立。公司已完成两轮融资，并与全球50多家药企达成合作，有2种药物进入临床三期，3种药物开始临床试验。予路乾行的核心技术和团队背景为其在AI制药领域的发展提供了坚实的基础。

AI制药的发展前景广阔，随着技术的发展，过去难以计算或预测的领域逐渐被攻破，85%的不可成药靶点成为新的蓝海。予路乾行正是瞄准这一部分展开创新。AI技术的应用有望将药物发现变成一个工程领域，推动制药行业的快速发展。